癌综合性介入治疗规范化方案

癌综合性介入治疗规范化方案

癌综合性介入治疗规范化方案　原发性肝癌是一种恶性程度很高的恶性肿瘤,大多数病例发现时已无外科手术指征,能够外科手术切除者仅占28%。不能手术切除的中晚期肝癌患者的平均生存期仅3～6个月。虽然肝动脉灌注化疗(ＨＡＩ)和栓塞(ＨＡＥ)治疗不能手术切除的中晚期肝癌取得了良好的效果,已被公认为是肝癌非手术疗法的首选方法,但是原发性肝癌介入治疗的远期疗效并不理想,≥5年生存率仅9.0%～16.2%。肝癌的介入治疗在我国虽然已开展了近20年,但很不规范,不论是对适应证的掌握,还是在介入治疗的方法上都很不一致,不仅影响了肝癌患者的介入疗效,而且还造成了一些不必要的药品浪费。以复旦大学附属中山医院为牵头承担单位,联合第二军医大学附属长海医院、长征医院,第一军医大学附属南方医院,武汉同济医科大学附属同济医院,沈阳中国医科大学附属第一医院,北京中国医学科学院附属肿瘤医院6家医院为协作单位,共同承担国家“九五”医学科技攻关计划的专题研究项目:肝癌综合性介入治疗技术的应用研究(编号:96-907-03-01)。经过近5年的时间,圆满地完成了任务,并有所创新和突破,制定出一套有效的肝癌综合性介入治疗规范化方案(草案)。其主要内容包括:(1)严格掌握肝癌介入治疗适应证;(2)微导管超选择插管;(3)制定优化的“个体化”方案;(4)制定疗效观察、分析的指标和方案。\n1　严格掌握肝癌介入治疗适应证1.1　肝动脉化疗(ＨＡＩ)适应证(1)失去手术机会的原发或继发性肝癌;(2)肝功能较差或难以超选择性插管者;(3)肝癌手术后复发或术后预防性肝动脉灌注化疗。1.2　ＨＡＩ禁忌症无绝对禁忌症,但对于全身情况衰竭者,肝功能严重障碍,大量腹水,严重黄疸及白细胞<3000者,应禁用。1.3　肝动脉栓塞(ＨＡＥ)适应证(1)肝肿瘤切除术前应用,可使肿瘤缩小,有利于切除,同时能明确病灶数目,控制转移;(2)不能手术切除的中晚期肝癌,无肝肾功能严重障碍、无门静脉主干完全阻塞、肿瘤占据率<70%;(3)小肝癌;(4)外科手术失败或切除术后复发者;(5)控制疼痛,出血及动静脉瘘;(6)肝癌切除术后的预防性肝动脉化疗栓塞术。\n1.4　ＨＡＥ禁忌症(1)肝功能严重障碍,如:严重黄疸[胆红素>51μmol/L,ALT>120U(视肿瘤大小)]、凝血机能减退等。大量腹水或重度肝硬化,肝功能属ChildＣ级;(2)门静脉高压伴逆向血流以及门脉主干完全阻塞,侧支血管形成少者;(3)感染,如肝脓肿;(4)癌肿占全肝70%或70%以上者(若肝功能基本正常,可采用少量碘油分次栓塞);(5)白细胞<3000;(6)全身已发生广泛转移者;(7)全身情况衰竭者。1.5肝动脉化疗栓塞术操作程序采用Seldinger方法,经股动脉穿刺插管,导管置于肝总动脉造影,对比剂总量为30～40ml,流量为4～6ml/ｓ。图像采集应包括动脉期、实质期及静脉期。若发现肝脏某区域血管稀少或缺乏,则需探查其他血管(此时常需行选择性肠系膜上动脉造影),以发现异位起源的肝动脉或侧支供养血管。在仔细分析造影片表现,明确肿瘤的部位、大小、数目及供血动脉后,超选择插管至肝固有动脉或肝右、左动脉支给予灌注化疗。用生理盐水将化疗药物稀释至150～200ml左右,缓慢注入靶血管。化疗药物灌注时间不应少于15～20\nmin。然后,注入碘油乳剂和/或明胶海绵栓塞。提倡用超液化乙碘油与化疗药物充分混合成乳剂,经导管缓慢注入。碘油用量应根据肿瘤的大小、血供情况、肿瘤供血动脉的多寡灵活掌握,透视下依据肿瘤区碘油沉积是否浓密、瘤周是否已出现少许门静脉小分支影为界限,通常为10～20ml,一般不超过30ml。碘油如有返流或滞留在血管内,应停止注射。如有肝动脉门静脉瘘和/或肝动脉肝静脉瘘,可先用明胶海绵或不锈钢圈堵塞瘘口,再注入碘油,或将适量明胶海绵颗粒和/或少量无水乙醇与碘化油混合,然后缓慢注入。肝癌TAE治疗原则:(1)先用末梢类栓塞剂行周围性栓塞,再行中央性栓塞。(2)碘油用量应充足,尤其是在首次栓塞时。(3)不要将肝固有动脉完全闭塞,以便于再次ＴＡＥ,但肝动脉门静脉瘘明显者例外。(4)如有2支或2支以上动脉供应肝肿瘤,应将每支动脉逐一栓塞,以使肿瘤去血管化。(5)肝动脉门静脉瘘较小者,仍可用碘油栓塞,但应慎重。(6)尽量避免栓塞剂进入非靶器官。栓塞后再次肝动脉造影,了解肝动脉栓塞情况,满意后拔管。穿刺点压迫止血10～15min,局部加压包扎。介入术后穿刺侧肢体需制动,卧床8～12h,观察生命体征、穿刺点有无出血和双下肢足背动脉搏动情况。1.6肝癌介入治疗注意事项\n(1)碘油栓塞时应始终在透视下监视,若碘油在血管内流动很慢,应暂停注入,缓慢推注肝素生理盐水冲洗,待血管内碘油消失后再注入碘油。若注入肝素生理盐水,仍不能使碘油前行时,应将血管内碘油回抽入注射器内。切忌强行注射,以免误栓非靶部位。(2)在注入碘油的过程中,患者可有不同程度肝区闷痛、上腹疼痛等症状,经导管注入2%利多卡因可以缓解,一般总量为100～500mg。少数患者可出现心率变慢(<50次/min)、胸闷,甚至血压下降,此时应停止操作,并及时给予患者吸氧,经静脉注入地塞米松10mg、阿托品0.5～1.0mg,持续静脉滴注多巴胺60～100ｍｇ。待心率、血压恢复正常后,再酌情处理。(3)对于高龄肝癌患者(≥65岁),或肝硬化较重患者,但不伴门静脉主干或大支癌栓、肝功能指标正常或轻度异常、无或少量腹水者,可超选择插管于肿瘤供养动脉,给予单纯化疗性栓塞(如:MMC10ｍｇ、EADM40～60mg,与超液化乙碘油5～15ml混悬成乳剂),然后再使用2～3条短明胶海绵栓塞。若伴有门静脉主干或大支癌栓,碘油乳剂和明胶海绵的使用均应慎重。(4)寻找侧支血管进行肝癌的栓塞治疗。多次肝动脉栓塞后,肝癌的原有动脉血供减少或消失,必然会建立侧支循环。如临床上发现局部肝脏动脉血管缺乏、稀少或肿瘤内碘油沉积呈偏向性时应考虑有侧支循环形成可能,需探查其他血管。肝癌的侧支循环较多,分类如下:①\n肝内侧支循环:有肝叶内及肝叶间2种。前者表现为丰富的网状血管连通闭塞的肝动脉分支,而后者则表现为邻近肝叶的动脉增粗经原来叶间动脉的侧支供养病灶或肿瘤直接从邻近肝叶动脉分支获得供养。②肝外侧支循环:可来自(Ａ)腹腔动脉系统,如胃十二指肠动脉、肝总动脉、网膜动脉、胃左或右动脉、胰背动脉等;(Ｂ)左、右膈下动脉;(Ｃ)肠系膜上动脉系统,常见经下胰十二指肠动脉→上胰十二指肠动脉→胃十二指肠动脉→肝固有动脉,此即为经胰弓动脉供养,常见于肝总动脉闭塞或瓣膜状闭塞;(Ｄ)其他:如肋间动脉、右肾动脉、肾上腺动脉等。此外,中结肠动脉供养也有报道。1.7肝癌的相关介入治疗方法肝段性栓塞疗法(SegmentEmbolization):采用微导管超选择至供养肿瘤的肝段动脉支,行肝段化疗性栓塞,可使肿瘤的栓塞更为彻底,肝功能不受损害或损害很轻,疗效明显提高,副作用大大减低。肝段性栓塞的理论基础是正常肝动脉与门静脉之间存在着吻合支,如:胆管周围动脉丛、门脉的营养血管、肝表部位的动门脉直接交通,在正常情况下不太开放,当肝动脉压异常增高或门静脉高压时,这些吻合支可开放。另外在肝癌患者中肝动脉、门静脉瘘的发生率为63.2%。肝段性栓塞时注入过量碘油乳剂,可同时栓塞肝肿瘤的动脉血供、微血管及瘤周的门静脉小分支,达到肝动脉、门静脉联合栓塞的目的,使肿瘤灶坏死更彻底。手术切除的标本显示主瘤及瘤周的微小病灶均完全坏死,因此应推广应用肝段性栓塞。\n暂时性阻断肝静脉,行肝动脉化疗栓塞术:由于肝静脉的暂时阻断,窦状隙内压力增高,致使肝动脉与门静脉间的吻合支开放,化疗药物进入门静脉分支,使肿瘤浸浴在高浓度化疗药物中达到双重化疗的目的。随后行碘油乳剂栓塞,则达到了肝动脉门静脉联合栓塞目的,可明显提高疗效。行肝静脉阻断时,应注意球囊导管需放置在肿瘤所在叶、段的引流静脉,如:肝右静脉、肝中静脉、肝左静脉,不可置放在肝总静脉,以免发生回心血量过度减少而导致心脏功能衰竭。另外,阻断肝静脉的时间以30～40min为限。经肝动脉注入无水乙醇碘油乳剂混合物及ＴＡＥ后加用无水乙醇注射治疗肝癌:超选择插管至肝段动脉,经导管灌注无水乙醇与碘油乳剂的混合物,比例为1∶2或1∶3。对于TACE后肝肿瘤内碘油沉积欠佳者,可在1周后Ｂ超导引下直接向瘤体内注射无水酒精,以弥补TACE的不足。肝肿瘤缩小后Ⅱ步切除:大肝癌经介入治疗后缩小,多数学者主张Ⅱ步外科手术切除,但应严格掌握手术适应证。有以下情况者不宜行Ⅱ期外科手术切除:(1)肝动脉造影及CT片除显示主瘤灶之外,还有数个子结节且难以切除者;(2)瘤体直径>5ｃｍ,仅能作姑息性手术切除者;(3)门静脉主干或大分支,或肝静脉大支内有癌栓者;(4)已有肝外转移者;(5)严重肝硬化者。\n肝肿瘤术后的预防性介入治疗:肝癌切除术后40天左右行首次肝动脉插管,若肝动脉造影未发现复发灶,先行化疗,再注入5～6ml碘油,2～3周后行CT复查,以期达到早期发现和治疗小的复发灶。若无复发灶,则分别间隔3个月和6个月行第2、3次肝动脉预防性灌注化疗。胆管细胞性肝癌的连续动脉灌注化疗和/或放射治疗:原发性肝癌中大多系肝细胞性肝癌,仅少数为胆管细胞性肝癌。该类型肝癌属少血供,常用的肝动脉灌注化疗、栓塞效果不佳,选择肝动脉保留导管连续性灌注化疗,可提高疗效。常采用经皮穿刺左锁骨下动脉插管途径,保留导管在肝固有动脉内,导管尾端外接药盒(俗称“泵”),埋植在皮下,每天从“泵”灌注化疗药物。配合放射治疗,可以提高疗效。肝癌合并梗阻性黄疸时的治疗:肝癌压迫、侵蚀、阻塞胆管所致梗阻性黄疸,可先行经皮穿刺肝脏胆管减压引流术,或置放胆管内支架于梗阻部位,使胆汁引流通畅,2周后再行选择性动脉灌注化疗或栓塞,称之为“双介入”治疗。肝癌伴门静脉癌栓的治疗:(1)若门脉主干被瘤栓完全阻塞,肝动脉栓塞属相对禁忌症,需视肝门附近有无较丰富侧支循环、瘤体占肝脏体积百分比、肝功能状况及有无严重食管静脉曲张等酌定。若有较丰富侧支血管,肝功能ChildＢ级以上者,可进行栓塞,但需用超液化乙碘油,用量一般不超过10\nml,否则易引起肝功能衰竭。对于门静脉主干癌栓完全阻塞,无侧支血管形成,肝动脉栓塞属绝对禁忌症。对于合并门静脉右支癌栓,处理原则同门脉主干。对于仅合并左支癌栓,肝功能ChildB级以上者,或合并门脉2级分支癌栓,可进行常规栓塞。对于门静脉主干癌栓,在介入治疗3周后待肝功能及白细胞恢复正常时,可加用放射治疗。(2)经皮穿肝门静脉插管或经皮穿脾门静脉插管灌注化疗。(3)经皮穿肝或经皮穿脾途径行门静脉内支架置放术。肝癌伴下腔静脉癌栓的治疗:处理此类肝癌,视下腔静脉阻塞情况而定。若血管腔狭窄<50%,则按常规化疗、栓塞。若狭窄>50%,则应于狭窄部位置放金属内支架,保持下腔静脉的畅通,同时行肝动脉化疗栓塞术。肝癌伴肺转移的治疗:对于肝癌伴肺转移者,仍应把治疗重点放在肝脏,同时处理肺部转移灶。若肺部病灶数目≤3个,多采用一次性支气管动脉或/和肺动脉灌注化疗,亦可用微导管超选择至支气管动脉2～3级分支,谨慎地用碘油乳剂栓塞。若肺部病灶数目>3个,则可经皮穿刺右锁骨下静脉,留置导管于肺总动脉,外接药盒(“泵”)连续灌注化疗。经“泵”连续灌注化疗的方法:药物5-Fu500mg,CDDP20ｍｇ,MMC4mg,每种药物分别加入5%葡萄糖水100ml中滴注,每天1次,连续5天。EADM20mg,分别于第1、5天各用10mg,加入5%葡萄糖水100\nml中滴注。间隔4～5周后,再次经“泵”连续灌注化疗。肝癌伴门静脉高压的介入治疗:肝癌由于肝硬化病变,或肿瘤所致肝动脉门静脉瘘、门静脉癌栓堵塞,均可发生门静脉高压,甚至出现消化道大出血。处理方法:(1)在介入治疗前2天及治疗后3天,每天皮下注射善得定200μｇ(100μｇ/次,每天2次),以降低门静脉压力。如肝癌病灶不在穿刺道上,亦可酌情行TIPPS或PTPE以减轻门静脉压力,防止静脉曲张破裂出血。行脾动脉栓塞术也可减轻门静脉高压。(2)脾机能亢进:肝癌并门静脉高压时,常伴有脾机能亢进,在TAE治疗同时可行部分性脾动脉栓塞术,以缓解脾亢症状。2　用微导管超选择插管,保护患者肝功能原发性肝癌多数是在肝炎后肝硬化基础上发生的肿瘤,其肝功能常有异常或处于临界值。介入治疗对肝肿瘤虽有较好疗效,但同时也不可避免地损伤了患者肝功能。采用微导管超选择插管技术,可以成功地从靶血管支给予化疗和栓塞,既能有效地控制肿瘤又保护了患者肝功能。对于肿瘤数目<3个者,应使用微导管超选择性分别插入每个肿瘤周缘的供养动脉支;肿瘤数目>3个者,需将微导管插入肝右或肝左动脉,并避开胆囊动脉。同时还要寻找肿瘤的侧支供血动脉,予以处理。\n3　制定优化的“个体化”方案根据每位患者肝肿瘤的类型和大小、有无门静脉癌栓、肝硬化程度、肝功能状况、年龄及全身情况,制定适合于各人的不同介入治疗方案。如:对于高龄肝癌患者(≥65岁)或肝硬化较重者,应超选择插管于肿瘤供养动脉,给予单纯化疗性栓塞;而对于ＴＡＥ后随访时发现肝癌病灶内大部碘油沉积密实,仅小部分边缘碘油缺损,可在Ｂ超导引下直接注射无水酒精。介入治疗的间隔时间依随访而定。通常介入治疗每次间隔50天～3个月,原则上是从患者上次介入术后恢复算起,至少3周以上。若影像学检查肝肿瘤病灶内碘油沉积浓密,肿瘤组织坏死且无新病灶或无新进展,则暂不行介入治疗。介入治疗间隔期综合治疗:宜采用保肝、提高免疫力及中医扶正固本治疗。(1)中医中药:介入术后2周,可开始应用。原则为扶正固本,补气,提高免疫力,调理脾胃。禁用以毒攻毒、软坚散结、活血化瘀、清热解毒类药物。(2)提高免疫力措施:干扰素、胸腺肽、转移因子、白细胞介素Ⅱ、肿瘤坏死因子、LAK细胞、香菇多糖、保尔佳等。可单独或选用2～3种药物联合使用。4　制定疗效观察、分析的指标和方案\n临床观察和实验室检查,前者指症状和体征的变化,后者包括AFP水平、免疫指标(CD3,CD4,CD8,NK细胞)、肝功能和血常规等。影像学检查主要了解肝肿瘤缩小和坏死程度及有无新病灶。Ｂ超和彩色多谱勒超声简单易行,可观察肿瘤缩小情况,了解肿瘤病灶的血流情况。CT不但能显示肿瘤病变大小,而且能观察肿瘤内碘油沉积情况;MRI不仅能显示肿瘤的大小,还可以显示肿瘤组织坏死和存活情况。影像学随访检查常在TACE后30～35天进行。首次介入术后,通常行CT检查。若CT显示肿瘤缩小,肿瘤内碘油沉积密实,无新病灶,则间隔1个月后行彩色多谱勒超声检查。若Ｂ超检查显示肿瘤继续缩小或情况同前,可再间隔1个月后行MRI检查,了解肿瘤组织坏死和存活情况。选用何种影像学检查,依检查目的和患者的经济情况而定。根据临床观察、实验室和影像学检查结果,综合考虑患者的进一步治疗方案。疗效判定指标分为:临床治愈、明显好转、好转、暂时稳定、进展或恶化5种情况。(1)临床治愈:肿瘤病灶消失或缩小75%以上,瘤灶内碘油沉积密实,ＭＲＩ检查显示肿瘤组织完全坏死,DSA无肿瘤血管和肿瘤染色。甲胎球蛋白正常。患者生存期达5年以上。(2)明显好转:肿块缩小≥50%以上,瘤灶内碘油沉积密实,充填面积≥\n肿块面积的80%。MRI检查显示肿瘤组织大部坏死,仅在肿瘤周缘有少许肿瘤血管和肿瘤染色。甲胎球蛋白下降到术前的70%以下。患者生存期达1年以上。(3)好转:肿块缩小≥25%但<50%,瘤灶内碘油非均匀性沉积,充填面积≤肿块面积的50%。ＭＲＩ检查显示肿瘤组织部分存活,部分坏死,坏死区域约占30%～50%。甲胎球蛋白下降到术前的50%以下。患者生存期达6个月以上。(4)暂时稳定:肿块缩小<25%,瘤灶内碘油沉积稀疏,充填面积≤肿块面积的30%。MRI检查显示肿瘤组织大部分存活,仅小部分坏死,坏死区域≥10%但<30%。甲胎球蛋白未下降或仅下降到术前的30%以下。(5)进展或恶化:肿块增大,瘤灶内无碘油沉积或呈散在斑点状,充填面积≤肿块面积的10%。MRI检查显示肿瘤组织大部分存活,肿瘤血管明显增多,肿瘤染色明显,可见新的肿瘤病灶。甲胎球蛋白升高。