医学统计学课件

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医学统计学（8）\n\n研究设计调查研究实验研究临床试验动物实验现场试验\n根据对研究对象是否进行干预分为：调查研究：客观地反映事物的实际情况，未加任何干预措施。实验研究：根据研究目的主动加以干预措施，控制非试验因素的干扰，回答研究假设所提出的问题。\n实验研究是以人、动物或生物材料为研究对象，在研究实施过程中，研究者根据研究目的对研究对象主动施加干预措施，控制非研究因素的干扰，并观察对象和总结其结果，回答研究假设所提出的问题。\n根据研究对象不同，实验研究又可分为：动物实验研究以实验动物和实验样品为对象临床试验以患者为对象现场试验以自然人群为对象\n基本要素基本原则常用实验设计类型临床试验样本量的估计实验研究设计\n实验研究的基本要素受试对象处理因素实验效应受试对象处理因素实验效应解释专业问题\n1.处理因素亦称实验因素或研究因素，是根据不同的研究目的欲施加给受试对象的某种或某些因素，是研究者希望通过实验研究能够科学地考察其作用大小的因素。处理因素的强度称为水平，如以药物、毒物作为处理因素，剂量、浓度、作用时间等就是水平；如以年龄作为处理因素，不同的年龄组就是水平。\n处理因素必须标准化。处理因素要始终保持不变，按一个标准进行实验。如果实验的处理因素是药物，那么药物的成分、剂型、含量、出厂批号、给药时间、给药途径等必须保持不变，按一个标准进行实验。如果实验的处理因素是手术，那么就不能开始时不熟练，而应该在实验之前使熟练程度稳定一致。在实验研究中所有影响实验结果的干扰性影响因素都称为非处理因素，亦称非实验因素、区组因素或混杂因素。如动物的窝别、体重等。其他未加控制的许多因素的综合作用统称为实验误差。\n实验研究的目的不同，对实验的要求也不同。若实验研究中影响观察结果的因素很多，应结合专业知识，区分重要的实验因素和非实验因素，必要时做一些预实验或借助他人的经验，通过选用合适的实验设计方法预防和控制非实验因素的影响。实验因素的水平选取不宜过密，否则不仅使实验次数增多，而且许多相邻水平的结果的影响也十分接近，使该因素的不同水平对结果的影响规律不能真实地反映出来，易于得出错误的结论。同时还会造成人力、物力和时间的浪费。总之，要结合实际情况和具体条件，选取实验因素的水平。\n2.受试对象实验所用的动物、离体组织标本、人体内取得的某些样本、特定疾病的患者、健康志愿者等即为受试对象，亦称为实验(试验)对象。在实验设计中，受试对象的确定取决于实验目的：①研究医学参考值范围的试验对象为健康人或相对健康者。②研究临床疗效时受试对象为确诊为某病的患者。③基因靶向研究时的受试对象为基因结构较为清楚的动物。④蛋白质组学研究时的受试对象为从细胞中提取的蛋白质。⑤探索某种诊断方法时的受试对象为确诊为某病的患者和未患本病的人。\n作为受试对象还必须满足以下条件：①对处理因素敏感。②对处理因素有比较稳定的反应性。③可行性等。\n受试对象的选择应有一定的标准，如受试对象为患者时，应包括诊断标准(西医诊断标准、中医疾病诊断标准、中医证候诊断标准)、纳人与排除的标准、剔除与脱落的标准、年龄、性别、文化水平、经济状况、居住条件、生活习惯、饮食因素、嗜好等；如受试对象为动物，应包括动物的种类、品系、年龄、性别、体重、窝别、营养状态等。一个完整的实验设计，最好根据特定的设计类型估计出较合适的样本含量。样本过大或过小都有弊端。\n受试对象的选择应根据实验目的与内容进行严格确定，要保证实验对象的一致性，并确保一定的数量。实验对象选择的合适与否直接关系到实验的实施难度，以及实验研究新颖性和创新性。\n3.实验效应是处理因素作用于受试对象所引起的反应强弱，它通过具体的效应指标来表达。效应指标的选择应根据研究目的，结合专业知识，在仪器和试剂允许的条件下，选择对说明实验结论最有意义的客观指标。\n指标选择应注意以下几点:①关联性：效应指标与研究目的有本质联系。②客观性：尽量选用客观性强的指标。③灵敏性：尽量选用灵敏度高的指标。④精确性：包括准确度与精密度。准确度是指观察值与真值的接近程度，其大小受系统误差的影响(如灵敏度、特异度)；精密度是指重复观察时观察值与其均值的接近程度，其大小受随机误差的影响。\n对一些半客观(如获取pH试纸的数值、病理切片或X线片结果)或主观指标(如定性指标的判断、定性实验结果人为打分或赋值)，一定要事先严格规定读取数值的标准，必要时进行统一培训。只有这样才能准确地分析实验结果，提高实验结果的可信度。\n\n基本要素基本原则常用实验设计类型临床试验样本量的估计实验研究设计\n实验设计的四项原则四项原则是控制误差和偏倚的重要措施：随机对照均衡重复原则（足够的样本含量）\n受试对象处理因素实验效应解释专业问题非处理因素\n受试对象处理因素实验效应受试对象A受试对象B处理因素非处理因素非处理因素+对照原则基本原则——对照\n对照原则对照即在实验过程中，确立可供相互比较的组别，其目的在于控制各种混杂因素、鉴别处理因素与非处理因素的差异，消除和减小实验误差，提高研究结果的真实性和可靠性。对照的种类有很多，可根据研究目的和内容加以选择。\n1.空白对照即对照组不施加任何处理因素。这种方法简单易行，但容易引起实验组与对照组在心理上的差异，从而影响实验效应的测定。多用于动物实验，不宜用于临床疗效研究。因为不给对照组患者任何治疗措施是不符合伦理道德的，也是不允许的。但对一些病情稳定、传统上都不作治疗的疾病如聋哑、近视眼等，一旦发明了一种新的可能有效的疗法，可进行设置空白对照的试验研究。\n2.实验对照指对照组不施加处理因素，但施加某种与处理因素相同的实验条件。凡实验因素夹杂重要的非处理因素，对实验效应产生影响时宜采用此法。\n3.安慰剂对照安慰剂是一种伪药物，其外观、剂型、大小、颜色、重量、气味和口味等都与研究药尽可能相同或相似，但不含有任何药理活性物质的制剂。设置安慰剂对照的目的在于最大限度地消除研究者、受试者和参与评价人员等由于心理因素等对药物疗效的影响，以及评价由于研究药物所引起的真正的不良反应。\n4.标准对照即采用目前标准的、公认的、通用的方法作对照。在评价某新药的疗效时，为不延误患者的治疗，对于急性病、危重病和有特殊治疗办法的疾病，往往应用已知的被公认的、疗效比较好且比较稳定的同类药物作标准对照。\n5.历史对照又称文献对照、潜在对照或回顾对照。是以过去疗法为对照组，以现在的新疗法为试验组。历史对照比较方便，但偏倚往往很大，对比结果不能作为推理的依据。有些试验研究事先无任何对照，如断手再植第一次成功的报告被公认为是一项了不起的医学成就。\n6.自身对照自身对照是在同一受试对象的不同时间、不同部位或对称部位、不同器官采取不同处理措施的对照，对其效果进行观察和对比分析。自身对照的特点是既节省病例数，又易控制实验条件，因此很适合有些不便于另设对照组的中医临床研究。一般用于慢性疾病，如高血压、神经系统性疾病。(交叉设计就是自身对照的一种)\n7.相互对照是一种不另设对照，而是将几种处理因素互为对照或几个试验组相互比较的方法。例如，中医各种不同证候的对照，中药组、西药组、中西医结合组治疗某病的对照。这种对照只能在已知几种治疗方案均有效、需要比较哪种更好时应用。\n8.复合处理对照是在对试验组与对照组均给予一种基础处理因素之外，试验组再加上新处理因素，以观察新处理因素的效应，属于实验对照的范围。复合处理对照的要点是不仅要保证综合性治疗的有效性，还应充分体现出被研究的某一特定因素(试验药物或治法、疗法)的临床效应的雄辩性，而后者是研究的目的所在。在研究一些难治性疾病、急症以及中药新药时，估计对单用中药、新药或单用西药的疗效没有十分把握时，可采用复合处理对照，即中西药同用或进行多种疗法综合性治疗。\n受试对象处理因素实验效应受试对象A受试对象B=随机、均衡原则？非处理因素基本原则——随机、均衡\n随机原则是指采用随机的方式，使每个受试对象均有同等的机会被抽取或分配到实验组和对照组。随机抽样随机分组实验顺序随机\n【例1】某校大学一年级有3600名学生，欲了解其近视率，从中抽取10%，即360名作调查。方法：应用SPSS软件，先将这3600名学生从1到3600编号，然后从中随机抽取360个编号，抽到的编号对应的学生便组成参加本次调查的样本。\n第一步：建立语法文件\n第二步：编制程序语句\n第三步：产生抽样结果\n【例2】试将21例合格受试者随机分配至A、B、C三个实验组。方法：先将受试对象依次编为1-21号。用SPSS产生21个随机数(伪随机数乘以21而得)，对这21个随机数编秩次，秩次为1-7、8-14、15-21的随机数对应的受试对象分别归于A组、B组、c组(在组别变量中用1、2、3表示)。\n第一步：建立语法文件\n第二步：编制程序语句\n第三步：产生分组结果\n【例3】将20个受试对象分为5个区组，采用分层随机化将其分配到A、B、C、D的4种处理中。方法：先将20个受试对象按某种或某些特征(如体重从轻到重)排列并依次编号1-20，特征相近的4个受试对象放在同一个区组里，这样分5个区组，再将每个区组中的4例随机分配到A、B、C、D四种处理中。\n第一步：建立语法文件\n第二步：编制程序语句\n第三步：产生分组结果\n【例4】将20个受试对象分为10个配对，采用分层随机化将其分配到A、B两种处理中。方法：先将20个受试对象按某种或某些特征(如体重从轻到重)排列并依次编号1-20，特征相近的2个受试对象配成1对，这样分成10对，再将每对的2例随机分配到A、B两种处理中。\n第一步：建立语法文件\n第二步：编制程序语句\n第三步：产生分组结果\n均衡原则均衡指实验组与对照组(或相互比较的组)之间非处理因素的相同或相近。均衡的意义在于使非处理因素在组间达到均衡性或可比性，提高结论的真实性。临床试验的主要非处理因素为：年龄、性别、病情、病程、疾病分期、体重、疾病史、家族史、经济条件等；动物实验的主要非处理因素为：窝别、体重、营养状况、药物种类、剂量、观察时间等。\n重复原则重复包括足够的样本含量和重复试验(或平行试验)结果的可重现性两个方面。在医学研究中，称同一处理为重复(样品的重复测定、同一处理组中的人数)，称重复的次数为重复数，统计术语为样本含量。重复的主要作用在于控制和估计实验(试验)中的随机误差，使样本的统计量更好地代表总体的参数。但在实际应用时，重复数的多少主要取决于实验设计的类型、实验因素效果的明显性、主要指标的性质(数值变量或分类变量)、临床上认为有意义的差值、个体变异的大小、第一类错误和第二类错误的大小等因素。\n设计实例11976年某单位报告果胶驱铅的疗效观察。30名铅中毒工人脱离现场后住院治疗，治疗前测得尿铅均数为0.116mg/L，血铅均数为1.81mg/L。服用果胶20天后再测，尿铅均数降为0.087mg/L，血铅均数降为0.73mg/L。说明果胶有较好的驱铅作用。缺对照\n某医生欲观察某中药对慢性支气管炎的预防效果，设计时在城市某工厂选择工人100名服用该中草药，在农村选择某乡农民100名作对照，不服用此药。结果是城市慢性支气管炎患者明显较少，而农村慢性支气管炎患者增加，由此得出该中草药有防治慢性支气管炎的作用。设计实例2缺均衡\n基本要素基本原则常用实验设计类型临床试验样本量的估计实验研究设计\n常用的实验设计类型完全随机设计配对设计随机区组设计拉丁方设计交叉设计析因设计正交设计\n完全随机设计单因素两水平或多水平的设计将同质的受试对象随机分配到两个或多个处理组，观察不同处理的效应。各组n相等，效率较高，值得推荐。研究对象组n组2组1\n随机区组（配对）设计研究对象组n组2组1按研究对象特征进行配对或配伍后再分组将受试对象按性质相同或相近组成对子或区组（配伍组），对子内或区组内的受试对象随机分配到不同处理组。\n拉丁方设计研究对象组3组2组1当有两个配伍因素的时候，就用拉丁方设计。\n时间方向组1组2洗脱期试验组试验组对照组对照组交叉对照示意图交叉设计\n析因设计是一种将两个或多个因素的各水平交叉分组，通过不同的组合，评价各因素的主效应、单独效应和交互作用的实验设计。若因素间存在交互作用时，表示各因素间不是独立的，而且一个因素的水平发生变化，会影响其他因素的实验效应；反之，若因素间不存在交互作用，表示各因素具有独立性，任一因素的水平发生变化，不会影响其他因素的实验效应。析因设计\n(1)2X2析因设计:2X2析因设计属于两因素析因实验设计，是指有两个因素，每个因素各有2个水平，共有4个组合。设A1、A2代表A因素的2个水平，B1、B2代表B因素的2个水平。分组方法\n(2)2X2X2析因设计：2X2X2析因设计属三因素析因实验设计，是指有三个因素，每个因素各有2个水平，共有8个组合。用A1、A2表示A因素的2个水平，B1、B2表示B因素的2个水平，C1、C2表示C因素的2个水平。交叉组合后的2X2X2析因设计模型为:\n基本要素基本原则常用实验设计类型临床试验样本量的估计实验研究设计\n临床试验监查CRF统计分析统计与临床报告SFDA/CDE批准与上市计划和安排数据管理临床试验过程\n临床试验是指在人为条件控制下，以特定人群为受试对象(病人或健康志愿者)，以发现和证实干预措施(药物、特殊检查、特殊治疗手段)对特定疾病的防治、诊断的有效性(包括药物的作用、吸收、分布、代谢、排泄)和安全性(不良反应)的前瞻性研究。狭义的临床试验指新药临床试验，目的是获得新药在人体的药代动力学参数及评价试验药物临床应用的疗效、适应症和安全性。\n临床试验不同于动物实验，它研究的对象是人，人既具有生物性又具有社会性，受试对象的主观因素会导致试验结果产生偏倚。试验中有更多的外来因素难以控制，特别是研究对象的同质性、依从性等。临床试验也有别于临床治疗，临床治疗是根据每一位患者的具体情况对症施治，无需统一的方案，目的是将患者治好；临床试验是为了探索某种新的处理方法是否安全、有效，所以必须有一个共同遵循的试验方案，对所有参与试验的受试对象均按同一方案进行治疗或处理。\n临床试验需要大样本，往往是多中心试验，即由多位研究者按同一试验方案在不同地区或国家、不同医疗单位同时进行的临床试验。为保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全，我国新药临床试验必须严格遵守相关规定。临床试验务必科学严谨，其设计务必标准规范。\n研究对象三大标准的优化诊断标准：是指能够正确诊断一个疾病或证候的现行公认标准，是研究对象纳入的基本前提，又是保证研究质量与真实性的基础。分为西医诊断标准、中医病名诊断标准、中医证候诊断标准。纳入标准：是指研究者根据研究目的制定符合其临床研究的对象的标准。排除标准：是指不应该被纳入研究的受试者条件。其目的在于排除对治疗方案（干预措施）的疗效和安全性评估等研究结论有影响的因素。三大标准的目的是保证研究对象具有同质性。\n研究效应指标的分类主要指标和次要指标结局指标和替代指标安全性指标卫生经济学评价指标软指标\n主要指标和次要指标主要指标是能够为临床研究目的提供可信证据的指标，应选择易于量化、客观性强的指标，并在相关研究领域已有公认的准则或标准。临床研究如果能够用结局指标作为判断疗效的标准，具有更高的论证强度。次要指标是指与研究主要目的有关的附加支持指标，也可以是与研究次要目的有关的指标。\n结局指标和替代指标结局指标是指对病人影响最大、最直接、病人最关心、最想避免的临床事件，包括疾病终点（如死亡、残疾、功能丧失）和某些重要的临床事件（如糖尿病并发视网膜病变引起失明等）。结局的测量指标往往可以用率来表示，如病死率、治愈率、缓解率、复发率和生存率等。替代指标是指一种能够代替重要的临床结局的实验室测量指标、临床症状或体征，经过干预可使其变化。在结局指标不可行（如需要很长时间）的情况下，就需要采用替代指标来评估干预措施的效果。一个合格的替代指标必须满足两个条件：①可以完全解释由治疗引起的临床结局变化的净效应；②该指标与真正的结局指标有因果关系，可以预测疾病结局。\n安全性指标往往容易忽视安全性指标的观察与报道。安全性指标包括：研究过程中出现的不良事件、与安全性相关的实验室数据和理化检查、与预期不良反应相关的检测指标。\n卫生经济学评价指标卫生经济学评价是建立在肯定中医方案或方法有效性和安全性的基础上的。如果疗效不好，卫生经济学评价再好也没有临床意义。卫生经济学评价包括最小成本分析（CMA）、成本效果分析（CEA）、成本效用分析（CUA）、成本效益分析（CBA）。其中成本效果分析在中医临床研究中应用最多。成本效果分析是评价临床治疗方案或方法经济效果的一种方法，是分析成本消耗后得到的成果。效果为某种治疗措施产生的具体结果，如避免发病、伤残或死亡的具体数字，也可以是中间结果（如血小板的上升值、血糖的下降值等）。\n软指标软指标是指基于患者主观感觉的指标，如焦虑、疲乏、食欲不振、记忆减退等难以量化，而需由经过系统训练的医护人员根据一定的法则，运用一定的方法和技术所构建的特定工具，诸如问卷、量表等进行测量，并根据测量结果推测患者或被访者的健康相关状况。软指标的测量方法主要有观察法、访谈法、量表法和问卷法。观察法和访谈法属于定性研究范畴。量表法在中医学中的应用方兴未艾，中医计量诊断、中医证候规范化研究都使用量表进行中医软指标的测量。\n临床试验设计的基本原则与实验设计一样，临床试验也要遵照随机、对照、重复、均衡的原则。此外，由于临床试验的特殊性，还要遵循以下两个原则：即伦理性和盲法原则。伦理性与科学性\n伦理性临床试验应优先考虑到人的利益以及相关伦理道德的问题，必须符合《赫尔辛基宣言》和国际医学科学组织委员会颁布的《人体生物医学研究国际道德指南》的道德原则，即公正、尊重人格、力求使受试者最大限度收益和尽可能避免损害。必须得到有关药品监督管理部门或所在医疗单位伦理委员会的批准，同时得到受试对象或其家属、监护人的知情同意。\n盲法盲法指在临床试验中研究者或受试者不知道试验对象分配所在组接受的是试验措施还是对照措施的试验方法。盲法的目的是克服可能来自研究者或受试对象的主观因素所导致的偏倚，但是在实施中通常存在一定程度的伦理道德问题，应注意其可行性。\n1.单盲是指受试对象处于盲态。在实施一个试验时，对于受试对象的分组或所施加的研究因素(如选用药物)，只有研究者知道，而受试对象不知道，这样可以避免来自受试者主观因素所致的偏倚。\n2.双盲指研究者和受试对象均处于盲态，目的在于减小来自两者主观因素所致的偏倚。整个双盲试验必须制定严格的操作规范，从产生随机数编制盲底、药物的随机分配、病人人组用药、研究者记录试验结果并作出疗效评价、监督员进行检查、数据管理直至统计分析都必须保持盲态。在这以前任何非规定情况所致的盲底泄露，称为破盲。\n3.双盲双模拟是在临床试验中，当两种处理(如药物的剂型、给药方法等)不能做到相同时，使试验保持双盲的一种技术。试验药与对照药各准备一种安慰剂，试验药的安慰剂与试验药外观相同，对照药的安慰剂与对照药外观相同。试验组的受试者服用试验药加对照组的安慰剂；对照组的受试者则服用对照药加试验药的安慰剂。各药和其安慰剂服用方法相同。因此从整个用药情况来看，每个受试者所服用的药物、每日次数、每次片数在外观上或形式上都是一样的，这就保证了双盲法的实施。\n双盲法和双盲双模拟技术示意图双盲法双盲双模拟技巧A药B药A药试验药1B药对照药2A药安慰剂3B药安慰剂4服A药组：(A试验药，B安慰剂1＋4)服B药组：(B试验药，A安慰剂2＋3)\n4.非盲又称开放性试验，即不设盲的试验，研究者和受试对象都知道采用何种处理。事实上，临床试验中有很多是无法设盲的。例如，探讨针灸疗法的疗效，手术组与非手术组的比较，不同护理方法间的比较，外用药与口服药的比较等。中药临床试验也可能因为药物制剂的颜色、气味等使盲法难以实施。\n从偏倚来看，单盲较双盲偏倚大，非盲偏倚最大，因此，单盲或非盲试验也应尽可能按双盲试验来管理，此时，试验的实施者与试验效应的评价者最好不是同一人。若参与评价的人员在评判过程中始终处于盲态，就能将偏倚控制到最低限度。\n双盲临床试验操作步骤双盲试验需要申办者、研究者、生物统计学专业人员、药品监督管理的行政人员制定严格的操作规范。双盲临床试验通常按照以下步骤操作:编制随机分组表根据不同组别将药物编号分成两部分贴药物标签混合\n中心号均匀随机数区组内秩次分组符号药物编号10.12431A110.68753B210.32452A3…………………………30.76873B23830.88634B23930.42132A240编制随机分组表\n中心号均匀随机数区组内秩次分组符号药物编号10.12431A110.32452A3…………………………30.42132A240中心号均匀随机数区组内秩次分组符号药物编号10.68753B2…………30.76873B23830.88634B239根据不同组别将药物编号分成两部分\n贴药物标签（A）中心号均匀随机数区组内秩次分组符号药物编号10.12431A110.32452A3…………………………30.42132A240\n中心号均匀随机数区组内秩次分组符号药物编号10.68753B2…………30.76873B23830.88634B239贴药物标签（B）\n将A、B组的两种药分别放置于不同房间。将A组的药分别贴上A组的药物编号，将B组的药分别贴上B组的药物编号。完成后，将两个不同的房间的药物混合起来，就形成了具有连续编号的药物系列。\n(1)盲法编码。又称处理编码，是用随机化方法写出的受试者所接受处理(在交叉试验中为处理顺序)的随机安排。一般采用文字形式予以确定。通常情况下，处理编码是受试者号排列的编码，也可以是按处理排列的受试者号。药品按处理编码进行分配包装以后，处理编码又称盲底。在双盲临床试验中，如果两组病例数相等，应采用两级设盲方法，即设置两级盲底，一级盲底列出与受试者编号相对应的A组或B组，二级盲底给出A组和B组所对应的治疗方法。如果两组病例数不等，应采用一级设盲方法，即设置一级盲底，直接列出与受试者编号对应的治疗方法。\n(2)药品准备首先，在申办者所准备的药品中(试验药与阳性对照药或安慰剂)进行随机抽样，提供相应的药检报告。安慰剂的内容包括外观、形状、大小和颜色等是否与试验药物一样，鉴别两者的真伪，重量等有无差异以及测定是否符合质量标准等。其次，申办者按试验方案中受试者访视间隔时间分装药品，根据试验需要可多加2~3天的附加量，以备受试者不慎将药片遗落毁损，或者不能及时参与下一次随访之补充，多余药品需在下一次随访时收回，点数，并在病例报告表上作出记录。\n(3)标签与药盒准备标签上面印刷的内容主要有Xx药物的临床研究用药、规格、用法、试验批准文号、生产厂家，还需有药品编号一栏供编制处理编号时填写。若受试者分几次就诊领取药物，则包装几个受试药瓶(盒)，每一受试者的全部试验药应用一个大包装药盒。大小包装盒上均需要有标签。每次访视发药量有所变化，还需在药瓶标签上列出第几次访视时发放的字样。标签上不应出现A、B、甲、乙或具体药物名称。\n(4)应急信件的准备。信封上印有Xx药物的临床试验的应急信件、药品编号和遇紧急情况揭盲的规定。如果拆阅，需注明拆阅者、拆阅日期、原因等，并在病例报告表中记录。信纸上印有Xx药物的临床研究、药品编号和分组。信纸装人相应的信封后密封，随药物发往各个临床试验中心，在试验结束后统一收回。信纸上写明该药盒所放置的具体药物名称、处理方法及应立即汇报的单位和地址。\n(5)按处理编号对药品进行包装和编号。由与本次临床试验无关人员，根据已形成的处理编码将药物分装入每个受试者所使用的药盒中，并写上相应的处理编码，大药盒内的分装药瓶也需写上该编码。当各次访视所发放药物不相同时，还需填上第几次访视时发放。整个过程需要有人监督和质控。\n(6)处理编码和药品分装的编盲记录。全部药品编码过程应由编盲者书写成文件形式，即编盲记录，作为该临床试验的文件之一进行保存。其内容应包括申办者药品的准备、包装、用法、储存要求和发放办法,随机处理编码的产生，对试验药与安慰剂的检验报告以及按每个受试者包装的药盒、应急信件、盲底的保存、揭盲的规定和各个临床试验中心分配药物的编号等。\n(7)包装后药盒的发放。将包装好的试验用药盒按随机分层的中心编号，与相应药品编号的应急信件一起送往各个临床试验中心。\n(8)盲底的保存。全部处理编码所形成的盲底连同产生随机数的初值、分段的长度等一式两份密封后分别交本次临床研究主要研究单位的国家药品临床研究基地和申办单位妥善保管，试验期间盲底不得拆阅。如果发生了任何非规定情况所致的盲底泄露，并影响了该试验结果的客观性，则该试验将被视为无效。\n(9)应急信件与紧急揭盲。从医学伦理学方面考虑，双盲试验应为每个编盲号设置一份应急信件，信件内容为该编号的受试者所分入的组别及用药情况。应急信件应密封，随相应编号的试验药品发往各临床试验中心，由该中心负责保存，非必要时不得拆阅。在发生紧急情况，如严重不良事件，或患者需要抢救必须知道该患者接受到是何种处理时，由研究人员按试验方案规定的程序拆阅。（紧急揭盲）一旦被拆阅，该编号受试者将中止试验，研究者将中止原因记录在病例报告表中。所有应急信件在试验结束后随病例报告表一起收回，以便试验结束后进行盲态审核。\n试验方案中要对严重不良事件以及事先未预料到的意外情况作出规定，包括如何应急揭盲、如何处理、如何报告等。试验结束时应对破盲的原因、范围和时间作出分析，作为对疗效与安全性评价的参考。\n(10)盲态审核和揭盲规定。盲态审核是指最后一个病例报告表输人数据库以后，直到第一次揭盲之前，对数据库数据进行的核对和评价。当所有病例报告表经双份输人并核对无误后，由数据管理员写出数据库管理报告，其内容包括试验完成情况(含脱落受试者清单)、入选和排除检验标准、完整性检验、逻辑一致性检验、离群数据检验、时间窗检验、合并用药检验、不良事件检验等。\n在盲态审核会议上，由主要研究者、申办员、监察员、数据管理员和生物统计专业人员对受试者签署知情同意书、试验过程盲态保持情况和试验过程的紧急揭盲情况等作出审核，对数据库检查报告中提出的问题作出决议，并写出盲态审核报告。数据库同时将被锁定。\n数据库锁定后由保存盲底的工作人员进行第一次揭盲，此次揭盲只列出每个受试者所属的处理组别(如A组或B组)而并不标明哪一个为试验组或对照组，交由生物统计专业人员输人计算机，与数据文件进行连接后，进行统计分析，同时将标明A组或B组所属组别的资料作为盲底再次封存。当统计分析结束后进行第二次揭盲，此次揭盲标明A、B两组中哪一组为试验组。当试验方案的试验组和对照组例数不相等时，只有一次揭盲。\n新药临床试验的分期I期临床试验初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢过程，为制定给药方案提供依据。要求试验组病例数为20~80例。II期临床试验随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量，要求试验组病例数为不少于100例。III期临床试验扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则，进一步评价有效性、安全性。要求试验组病例数为不少于300例。IV期临床试验新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应(特别是罕见不良反应)。要求试验组病例数不少于2000例。\n临床试验的统计分析数据集1.全分析集(fullanalysisset，FAS)是指尽可能接近符合意向性分析原则的理想的受试者集，该数据集由所有随机化的受试者中以最小的和合理的方法剔除后得出的。意向性分析原则是指将所有随机化的受试病人作为所分到处理组的病人进行随访、评价和分析，而不管其是否依从计划的治疗过程。这种保持初始随机化的做法对于防止偏性是有益的，并且它为统计学检验提供了可靠的基础。但是，实际操作中往往难以达到，所以常采用全分析集进行分析。在选择全分析集进行统计分析时，对主要指标缺失值的估计，可以采用最接近的一次观察值进行结转。\n2.符合方案集（perprotocolset，PPS)亦称为“合格病例”或“可评价病例”样本。它是全分析集的一个子集，这些受试者对方案具有较好的依从性(例如，至少接受2/3以上疗程的治疗，用药量为规定的80%~120%，主要观察指标不缺失，基本没有违背试验方案等)。不同临床试验中，依从性的要求不同。\n3.安全性评价集(safetyset，SS)是指所有受试者随机化后至少接受一次治疗的受试者集，用于安全性评价。在很多的临床试验中，FAS是保守的，但更接近药物上市后的疗效。应用PPS可以显示试验药物按规定的方案使用的效果，但可能较以后实践中的疗效偏大。权衡两者利弊，同时用FAS和PPS进行统计分析为宜。\n临床试验统计分析(一)描述性统计分析按临床试验资料属性不同采用不同的统计描述:数值资料常用均数与标准差表示其集中趋势和离散趋势;分类资料常用频数(如有效例数)、百分率(如有效率)等指标描述。\n(二)推断性统计分析临床试验一般要求设计为随机、盲法和对照药物比较的研究,以判断和区别其实际的疗效如何。由于传统的假设检验不能准确区分两药疗效差异的方向性和体现差异大小所揭示的临床实际意义，所以临床试验统计分析需要建立有别于传统的假设检验。\n优效性比较\n非劣效性比较\n基本要素基本原则常用实验设计类型临床试验样本量的估计实验研究设计\n样本含量的估计样本含量的估计是指研究结论在一定可靠性(检验效能)的基础上确定最少的观察单位数。当各对比组例数相等时检验效能最高，因此多数情况下都是按各组样本含量相等来估计。但在个别情况下，也可能要求各组样本含量按一定比例来估计。在同样的要求和条件下完全随机设计所需样本含量最大，故一般要按完全随机设计估计样本含量。\n确定样本含量时应当具备的条件定出检验水准提出所期望的检验效能(1-)必须知道由样本推断总体的一些信息允许误差总体变异度指标\n常用的估计样本含量的方法样本均数与总体均数的比较配对设计和交叉设计数值资料比较两样本均数比较样本率与总体率比较配对分类资料两样本率比较直线相关的样本含量多因素分析\n样本均数与总体均数比较\n【例5】据文献报道，高血压患者血清同型半胧氨酸(Hcy)的均数和标准差分别为15.10(umol/L)和7.61(umol/L)。现试验用中西医结合治疗，期望试验结果至少使Hcy平均下降5(umol/L)，问至少需要观察多少病例数?\n配对设计和交叉设计配对设计包括异体配对、自身配对、自身前后配对及交叉设计的自身对照,均可按下列公式进行样本含量估计。\n【例6】某研究者欲了解中药的降血糖效果，以年龄、性别、病情和病程作为配对条件，随机将患者分配到常规治疗组和中西医结合治疗组，各对子的血糖平均差值为2.5mmol/L，标准差为2.0mmol/L，为了进一步观察该中药的疗效，问:需要观察多少病例数?\n两样本均数比较\n【例7】某医院欲研究中药治疗某病的临床疗效，以血沉作为疗效指标，临床预试验该中药可使病人血沉平均下降3.4mm/h，标准差为1.2mm/h，西药可使病人血沉平均下降4.8mm/h，标准差为2.5mm/h，为了进一步观察该中药的疗效，问：需要观察多少病例数?\n样本率与总体率的比较\n【例8】已知中医拔罐治疗颈型颈椎病的显效率为65%，现试验一种特色药罐法，预计有效率为90%，求所需例数。\n配对设计分类资料\n【例9】已知金黄色葡萄球菌接种于甲、乙两种培养基的结果如下：甲培养基阳性、乙培养基阴性的π+-=0.05，甲培养基阴性、乙培养基阳性的π-+=0.25。现准备研究一种新的与该菌种相似的菌种，问需观察多少样本对子数?\n两样本率比较\n【例10】某医院用中医治疗、中西医结合治疗两种方法治疗慢性气管炎患者，经初步观察，用中医治疗组的近控率甲药为35%，中西医结合治疗为45%。现拟进一步试验,间每组需观察多少例，才可能在α=0.05的水准上发现两种疗法近控率有相差?\n直线相关分析\n【例11】为研究蛋白尿患儿24h尿蛋白与晨尿或随机尿的尿蛋白肌醉比值的相关关系，根据参考文献报道，总体相关系数ρ=0.712，问需随机抽取多少名患儿作相关分析?\n多因素分析多因素样本含量估计的原则：①确定的研究因素。②采用何种分析方法。③是否分层等。\n谢谢！